- 来罗西利(GB491,Lerociclib)用 于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展 的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌 的新药上市许可申请获得中国国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。顺利完成临床核查。疗效与安全性方面 的差异化优势在2023美国临床肿瘤学会(ASCO)上展示,获得国际认可。
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- 来罗西利(GB491, Lerociclib) 的晚期一线III期临床研究疗效数据分析亦达到预设疗效终点,新药上市许可申请获得中国国家药品监督管理局(NMPA)正式受理。
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- GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)I/II期临床试验已经完成剂量爬坡,展现出富有前景 的疗效 和良好 的安全性。初步临床安全性 和有效性结果在第65届美国血液学 年会(ASH)会上以壁报形式展现。
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- GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)I/II期临床试验已经完成1,680mg剂量爬坡,观察到患者影像学缓解。初步剂量爬坡结果在美国癌症研究协会(AACR)期刊Molecular Cancer Therapeutics上发表。
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- 2023 年癌症免疫疗法协会(SITC)第38届 年会上以墙报形式公布了两项创新药物分子 的研究数据。
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- 截至2023 年12月底,结余11.65亿人民币现金。
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2024 年3月28日,中国上海 —— 嘉 和生物药业(开曼)控股有限公司(简称“嘉 和生物”或“公司”,股票代码:6998.HK)公布2023 年度业绩,分享公司在此期间 的财务业绩、近期业务亮点,以及可预见 的发展前景。
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嘉 和生物董事会主席兼首席执行官郭峰博士表示:“持续落实‘聚焦、优化、加速、拓展’策略,嘉 和生物在2023 年度持续快速推进现有管线,高效运营、创造机遇、寻求发展。来罗西利一线二线适应症新药上市申请 的实质性进展、核心产品及早研平台 的研究成果在国际学术会议上屡次获得广泛认可、商业合作 的积极沟通都为公司 的持续发展打下坚实基础。”
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积极推进临床管线开发,获得国际广泛认可
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来罗西利(GB491,Lerociclib)——一线及二线适应症新药上市申请均获得国家药监局正式受理
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来罗西利(GB491,Lerociclib)是新型、有效、高选择性口服CDK4/6抑制剂,与内分泌治疗相结合,治疗晚期乳腺癌;由本集团与G1 Therapeutics联合研发。
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基 于适应性及无缝衔接试验设计、科学 的借鉴 和数据桥接、无缝 的注册策略及出色执行,一线及二线 的III期试验快速完成患者入组。
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国家药监局 于2023 年3月28日正式受理来罗西利(GB491,Lerociclib)用 于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展 的HR+/HER2–局部晚期或转移性乳腺癌患者 的新药上市许可申请。并 于2023 年下半 年顺利完成临床现场核查。
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于2023 年6月2日至6月6日在芝加哥成功举办 的2023 年度美国临床肿瘤学会(ASCO) 年会上,来罗西利(GB491,Lerociclib)获得国际认可。
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- 标题为“Lerociclib联合氟维司群用 于既往内分泌治疗进展 的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者 的III期随机研究”,LEONARDA-1研究成果在转移性乳腺癌环节中以壁报讨论(Poster Discussion Session)形式进行公布。
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- LEONARDA-1 III期临床研究 的数据,被ASCO大会选为ASCO Daily News报道。以“来罗西利/氟维司群可降低晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌 的疾病进展风险”为标题, 于5月25日(美东时间)在其官网相关栏目中刊发。
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- LEONARDA-1研究报告及刊发文章中引述了研究牵头人、中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院、肿瘤医学教授医学博士徐兵河院士 的观点。
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- 基 于LEONARDA-1研究展示 的疗效及安全性数据,来罗西利(GB491, Lerociclib)对初始内分泌治疗失败 的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疗效卓越,安全耐受性更优,提供了更可靠 的临床选择;尤其对 于难治人群,以及化疗后骨髓功能恢复不佳,胃肠/肝功能不佳或耐受性较差 的患者,是CDK4/6抑制剂中 的首选。
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来罗西利(GB491, Lerociclib)将开创HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗 的新格局。
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- HR+/HER2-是最常见 的晚期乳腺癌亚型,其治疗已进入靶向治疗时代,多部指南推荐CDK4/6抑制剂联合治疗作为初始内分泌治疗失败 的晚期乳腺癌首选方案。
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- 创新 的分子结构,独特 的药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD),使得来罗西利可连续口服给药,无需治疗假期,实现持续 的靶点抑制 和抗肿瘤作用 的同时,显著减少了CDK4/6抑制剂常见 的不良反应如:严重 的骨髓抑制 和腹泻等。
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- LEONARDA-1临床研究显示来罗西利+氟维司群治疗较氟维司群单药,显著降低疾病进展及死亡风险,研究者评估风险比(HR):451;盲态独立中心阅片(BICR)评估:HR 0.353;研究者评估中位无进展生存期(mPFS)(月) 11.07比5.49;BICR评估mPFS(月) 11.93比5.75。且各预设亚组与总体疗效保持一致。
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- LEONARDA-1临床研究显示来罗西利与其它已上市CDK4/6抑制剂相比,安全耐受性 的综合优势明显;腹泻发生率低7%且均为1/2级,3/4级骨髓抑制比例较低,中性粒细胞4级发生率仅5.1%。
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- LEONARDA-1入组难治患者(如肝转移,原发耐药,转移部位数目≥4,晚期一线接受过化疗等)比例高,来罗西利在难治患者中,大幅度提高了患者 的无进展生存期(PFS),体现了卓越 的疗效及安全耐受性优势,充分验证了来罗西利在临床上 的差异化优势。
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来罗西利(GB491, Lerociclib)一线治疗晚期乳腺癌适应症III期临床试验完成患者入组,疗效数据分析达到预设终点。
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本集团已经 于2024 年2月28日正式向NMPA递交来罗西利(GB491, Lerociclib)一线乳腺癌适应症 的NDA, 于2024 年3月13日获得正式受理。
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目前,嘉 和生物正在积极推进来罗西利(GB491, Lerociclib)商业化合作。来罗西利(GB491, Lerociclib)本地化生产技术转移工作已经启动。
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GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)——I/II期临床试验已经完成剂量爬坡,展现出富有前景 的疗效 和良好 的安全性
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GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)是第一 个与CD3低亲 和力结合并保持Fc功能(ADCC 和CDC) 的T细胞接合器(T-cell Engager)。GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)通过体外测定 和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞 的增长,T细胞激活 的同时相较同类产品有较低 的细胞因子释放。因此,GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)对 于B细胞恶性肿瘤是一款非常有潜力 的双特异性治疗抗体。较其他CD3/CD20抑制剂具有显著 的竞争优势,GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)有望成为一种更好更安全 的T细胞接合器治疗药物。
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澳大利亚及中国已开设多 个GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) I/II期 的临床研究中心。在澳大利亚开展 的首次人体(FIH)临床试验在3mg剂量爬坡中获得初步临床概念认证(POC)数据,显示了良好 的安全性 和药代动力学特点以及临床抗肿瘤活性。
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截止到2023 年10月,GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) I/II期临床试验已经完成剂量爬坡。展现出富有前景 的疗效 和良好 的安全性:既往CD20/CD3(mosunetuzumab),CAR-T,CD3/CD19治疗失败 的患者也看到抗肿瘤活性。
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2023 年12月9日-12日第65届美国血液学 年会(ASH)会上,本集团以壁报形式展现了由北京大学肿瘤医院牵头 的GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) I/II期研究 的初步临床安全性 和有效性结果。
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- GB261,一种激活Fc功能 和CD3亲 和力调节 的CD20/CD3双特异性抗体,在复发/难治性非霍奇金B-细胞淋巴瘤患者 的首次人体研究中显示出具有高度优势 的安全性/有效性平衡(墙报号:1719)
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- 截至2023 年6月17日,47例r/r B-NHL患者(弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL:76.6%;滤泡性淋巴瘤FL:23.4%)被纳入GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) 的固定剂量或升阶梯给药剂量,范围从1mg到300mg。
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- 在剂量从3mg到100mg 的疗效可评估 的患者(n=22)中。总缓解率(ORR)为73%(16/22),完全缓解率(CRR)为5%(10/22)。
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- 初步临床数据显示出更佳 的安全耐受性:在安全性可评估 的患者中(n=47)。仅8%(6/47) 的患者发生细胞因子释放综合征(CRS),且均为轻度 和一过性;100mg剂量级CRS发生率亦较低,为14.3%(2/14)。所有CRS均为1级(8.5%,4/47)或2级(4.3%,2/47),无3级CRS发生(Lee et al., ASTCT标准),未导致治疗中断,未使用托珠单抗进行治疗。CRS 的中位持续时间为7小时。无免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)报告。
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- 药代动力学(PK):半衰期长,支持每三周给药一次。GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) 的药代动力学(PK)在测试 的剂量范围内(1mg-100mg)呈线性特征。有效半衰期大约为2-3周,支持每3-4周 的给药方案。
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- 临床试验结果为显示:在既往接受过多种方案治疗失败 的B-NHL患者中,GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)显示出具有高度优势 的安全性/有效性平衡。与其他CD20/CD3双特异性抗体相比,GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) 的安全性非常优异,特别表现在CRS为轻度、一过性且发生率较低。GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)治疗后,展示出较早、深入且持久 的有效性。此外,在其他CD20/CD3双特异性抗体难治患者中观察到GB261(CD20/CD3,双特异性抗体) 的临床获益,为GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)独特 和高度差异化 的作用机制提供了临床支持。
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目前,本公司正在积极推进GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)全球临床开发╱商业化合作伙伴 的洽谈。计划2024 年达成合作签约。
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GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体)——I/II期临床试验完成1,680mg剂量组爬坡,观察到患者影像学缓解
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GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)是全球首 个EGFR/cMET/cMET三特异性抗体,靶向EGFR 和cMET 的两 个不同表位,如此设计是为了增强其安全性 和有效性。 GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)具有高度差异化 的设计,表现出多种作用机制,可同时抑制原发性及继发性EGFR突变及cMET信号通路。
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临床前研究表明,与Amivantamab (JNJ-372)类似物相比,GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)有效地阻断了EGFR 和c-MET 的配体诱导磷酸化,并显示出对EGFR 和cMET信号通路更佳 的双重抑制。同时,GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)有效诱导了EGFR 和cMET内吞,并显著降低EGFR与cMET 的蛋白表达水平。GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)在数种不同 的肿瘤模型中 的肿瘤抑制出现显著 的剂量依赖性,包括EGFR外显子20插入、EGFR外显子19缺失、C797S突变及各种cMET表达异常。在食蟹猴毒理研究中,经四周观察后,并未观察到任何显著毒副反应,即使是在高剂量组。
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截至2023 年8月,GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体) I/II期临床试验已经完成1,680mg剂量组爬坡。并在1,260mg 和1,680mg剂量组观察到患者影像学缓解。
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于2023 年12月1日,本集团在AACR期刊Molecular Cancer Therapeutics上发表了旗下新型EGFR/cMET/cMET三特异性抗体GB263T 的I/II期研究 的初步剂量爬坡结果:
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- 用 于晚期EGFR突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)患者 的GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体) 的首次人体I/II期研究剂量爬坡结果(摘要编号C114)。
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- 迄今为止 的研究结果表明,GB263T (EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)具有良好 的安全性,并在治疗剂量(1,260-1,680mg)显示出富有前景 的疗效。
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- 初步临床数据展示安全耐受性良好,输液不良反应(IRR)发生率为7%,明显低 于同类产品(66%),且程度轻,均为1/2级。未见MET靶点相关 的外周水肿毒性。
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- 截至2023 年7月5日,13位患者接受了治疗:140mg (n=1)、420mg (n=1)、840mg (n=3)、 1,260mg (n=3)、1,680mg (n=5)。1,680mg剂量组 的患者入组正在进行中。所有患者既往都接受过第三代EGFR-TKI 和含铂化疗治疗,既往接受系统治疗 的中位线数为3线(范围1-7)。1例患者接受1,680mg GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特异性抗体)后出现DLT(3级口腔黏膜炎,经对症治疗后消退)。最常见 的治疗相关不良事件(TRAEs)为皮疹(61.5%)、输液相关反应(38.5%)、乏力(30.8%) 和肌痛(23.1%),均为轻度(1/2级)。只有1例患者发生≥3级TRAE(3级口腔黏膜炎)。未发生治疗相关 的给药终止。在10例可评估疗效 的患者中,2例达到部分缓解(PR),4例达到疾病稳定(SD),4例SD患者中有3例观察到肿瘤缩小。疾病控制率(DCR)为60%。治疗剂量范围(1,260-1,680mg) 的客观有效率(ORR)为40%(2/5)。2例PR患者 和2例SD患者在数据截止时仍在接受治疗。
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早研——专注开发具有FIC潜力 的靶点 和项目
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2023 年11月1日至5日,本公司在2023 年癌症免疫疗法协会(SITC)第38届 年会上以墙报形式公布了以下两项创新药物分子 的研究数据。
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- GBD201(CCR8/CTLA-4,双特异性抗体) (摘要编号:491)
GBD201是一款由本公司自主研发 的靶向CCR8/CTLA-4 的双特异性抗体,该双特异性抗体采用独特 的分子设计以及功能上 的高度差异化,尽力降低CTLA-4抑制(如ipilimumab或tremelimumab)带来 的严重 的免疫相关毒性。
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- 利用CCR8高特异性表达在肿瘤微环境T细胞(Treg) 的特性,GBD201高亲 和力结合CCR8,驱动该双抗分子高效地结合到肿瘤微环境Treg细胞,而CTLA-4 arm选用了一款partial blocker,只能部分阻断CTLA-4 和CD80/CD86 的结合,而且GBD201显示出CCR8表达依赖性 的结合 和阻断CTLA-4,从而进一步降低CTLA-4功能抑制相关 的外周毒性。
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- GBD201由CCR8单抗 和CTLA-4 VHH纳米抗体组成 的四价抗体,具有对称结构。主要通过以下机制发挥抗肿瘤效果:1)GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 双阳 的细胞,通过增强ADCC功能杀伤肿瘤微环境中 的Tregs;2)GBD201阻断Treg细胞上 的CCR8与CCL1结合,从而抑制Treg 的迁移;3)GBD201 的CTLA4具有特殊表位,仅部分阻断CTLA-4与其配体CD80/86 的结合,并且阻断活性高度依赖细胞膜上CCR8 的表达,对 于CTLA-4单阳 的细胞只有非常微弱 的信号阻断作用,避免了外周阻断CTLA-4而引起 的免疫相关毒性。
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- 在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中,GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49 和结直肠癌模型MC38中显著抑制肿瘤 的生长,抑制肿瘤 的效果 和Ipilimumab类似或略好 于Ipilimumab,远优 于anti-CCR8单抗 的疗效。在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中显示GBD201显著降低了Treg,而CD8+T细胞显著增加。GBD201最重要 的差异化可能在 于显著提高 的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中,Ipilimumab (20 mpk)联合抗小鼠PD1抗体能诱导明显 的关节炎症,而GBD201在同等摩尔剂量(23.3 mpk)或高出5倍摩尔剂量(116.7 mpk) 的给药情况下联合抗小鼠PD1抗体均未观察到任何关节炎症。因此,GBD201在临床前小鼠肿瘤模型中展现出优异 的抗肿瘤活性,并且在小鼠毒理模型中显示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍,有潜力成为更有效更安全 的免疫检查点抑制剂,在临床联用中能获得更好 的治疗效果 和耐受性。
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- GBD209(PD-1/CTLA-4/TIGIT,三特异性抗体) (摘要编号:492)
GBD209是第一款由本公司自主研发 的靶向这三 个免疫检查点 的三特异性抗体,通过同时阻断T细胞上 的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路,更好地解除T效应细胞上 的免疫抑制,产生更优 的抗肿瘤协同效应。
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- GBD209拥有由VHH纳米抗体组成 的六价对称结构。GBD209通过以下机制发挥抗肿瘤效果:1)同时完全阻断PD-1 和TIGIT信号通路,而对CTLA-4介导 的信号通路进行部分阻断;2)GBD209高亲 和力结合PD-1 和TIGIT,但结合CTLA-4高度依赖细胞膜上PD-1 的表达;3)诱导PD-1,TIGIT 和CTLA-4 的靶点内吞;4)纳米抗体较小 的分子量具有更好 的组织穿透性。
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- 在人源化 的小鼠黑色素瘤A375模型中,GBD209显示出优 于PD1/CTLA-4双抗 的抗肿瘤活性,也优 于靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三 个单抗联用 的抗肿瘤活性。在小鼠毒理模型中,GBD209 的安全剂量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠关节炎毒理模型中,GBD209显示出很好 的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三转小鼠中,Ipilimumab (15mpk)联合nivolumab诱导明显 的关节炎症,并致60%小鼠死亡,而GBD209在高出5倍摩尔剂量(62.5 mpk)或15倍摩尔剂量(187.5 mpk) 的情况下只有少数动物出现非常轻微 的关节炎症,没有小鼠死亡。该结果表明,GBD209比Ipilimumab 的安全性得到了显著 的提高,有潜力成为低毒高效 的新一代免疫检查点抑制剂,也可以进一步与其他疗法(如ADC)联用,可能显著提升临床疗效。
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截至2023 年12月31日,早研团队已完成5 个临床前候选化合物(PCC)分子开发,均为全球首创(FIC) 和同类最佳(BIC) 的双/多特异性抗体项目;其中2 个三特异性抗体分子 的摘要已被2024 年美国癌症研究协会 年会(AACR)接受发表;GB268(三特异性抗体)进入临床前开发(IND enabling)阶段。
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聚焦资源、优化推进、合作拓展
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聚焦资源、优化推进。本公司计划 于未来十二 个月内实现来罗西利(GB491, Lerociclib)用 于与氟维司群联用治疗既往接受内分泌治疗后疾病进展 的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者 的新药上市许可获批。本集团将积极寻求合作伙伴,将安全、有效且耐受性良好 的新型疗法满足中国及全球庞大 的乳腺癌患者 的治疗需求。
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双特异性及三特异性抗体候选药物方面,基 于GB261(CD20/CD3,双特异性抗体)及GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特异性抗体) 的临床概念验证数据,本集团将积极拓展临床项目 的对外合作。
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财务摘要
- 于报告期内,全面亏损总额约为人民币676.0百万元,而截至2022 年12月31日止 年度则约为人民币731.8百万元。该减少主要由 于开支减少。
- 于报告期内,研发开支约为人民币564.3百万元,而截至2022 年12月31日止 年度则约为人民币583.9百万元。该减少主要由 于员工福利开支减少。
- 截至2023 年12月底,结余11.65亿人民币现金。