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- 來羅西利(GB491,Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展 的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌 的新藥上市許可申請獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)正式受理。順利完成臨床核查。療效與安全性方面 的差異化優勢在2023美國臨床腫瘤學會（ASCO）上展示,獲得國際認可。
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- 來羅西利(GB491, Lerociclib) 的晚期一線III期臨床研究療效資料分析亦達到預設療效終點,新藥上市許可申請獲得中國國家藥品監督管理局(NMPA)正式受理。
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- GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)I/II期臨床試驗已經完成劑量爬坡,展現出富有前景 的療效 和良好 的安全性。初步臨床安全性 和有效性結果在第65屆美國血液學 年會(ASH)會上以壁報形式展現。
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- GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特異性抗體)I/II期臨床試驗已經完成1,680mg劑量爬坡,觀察到患者影像學緩解。初步劑量爬坡結果在美國癌症研究協會（AACR）期刊Molecular Cancer Therapeutics上發表。
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- 2023 年癌症免疫療法協會(SITC)第38屆 年會上以壁報形式公佈了兩項創新藥物分子 的研究資料。
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- 截至2023 年12月底,結餘11.65億人民幣現金。
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2024 年3月28日,中國上海 —— 嘉 和生物藥業（開曼）控股有限公司（簡稱“嘉 和生物”或“公司”,股票代碼：6998.HK）公佈2023 年度業績,分享公司在此期間 的財務業績、近期業務亮點,以及可預見 的發展前景。
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嘉 和生物董事會主席兼首席執行官郭峰博士表示：“持續落實‘聚焦、優化、加速、拓展’策略,嘉 和生物在2023 年度持續快速推進現有管線,高效運營、創造機遇、尋求發展。來羅西利一線二線適應症新藥上市申請 的實質性進展、核心產品及早研平臺 的研究成果在國際學術會議上屢次獲得廣泛認可、商業合作 的積極溝通都為公司 的持續發展打下堅實基礎。”
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積極推進臨床管線開發,獲得國際廣泛認可
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來羅西利(GB491,Lerociclib)——一線及二線適應症新藥上市申請均獲得國家藥監局正式受理
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來羅西利(GB491,Lerociclib)是新型、有效、高選擇性口服CDK4/6抑制劑,與內分泌治療相結合,治療晚期乳腺癌；由本集團與G1 Therapeutics聯合研發。
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基於適應性及無縫銜接試驗設計、科學 的借鑒 和資料橋接、無縫 的註冊策略及出色執行,一線及二線 的III期試驗快速完成患者入組。
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國家藥監局於2023 年3月28日正式受理來羅西利(GB491,Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展 的HR+/HER2–局部晚期或轉移性乳腺癌患者 的新藥上市許可申請。並 于2023 年下半 年順利完成臨床現場核查。
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於2023 年6月2日至6月6日在芝加哥成功舉辦 的2023 年度美國臨床腫瘤學會(ASCO) 年會上,來羅西利(GB491,Lerociclib)獲得國際認可。
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- 標題為“Lerociclib聯合氟維司群用於既往內分泌治療進展 的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者 的III期隨機研究”,LEONARDA-1研究成果在轉移性乳腺癌環節中以壁報討論(Poster Discussion Session)形式進行公佈。
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- LEONARDA-1 III期臨床研究 的資料,被ASCO大會選為ASCO Daily News報導。以“來羅西利/氟維司群可降低晚期HR陽性/HER2陰性乳腺癌 的疾病進展風險”為標題,於5月25日（美東時間）在其官網相關欄目中刊發。
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- LEONARDA-1研究報告及刊發文章中引述了研究牽頭人、中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院、腫瘤醫學教授醫學博士徐兵河院士 的觀點。
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- 基於LEONARDA-1研究展示 的療效及安全性資料,來羅西利(GB491, Lerociclib)對初始內分泌治療失敗 的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者療效卓越,安全耐受性更優,提供了更可靠 的臨床選擇；尤其對於難治人群,以及化療後骨髓功能恢復不佳,胃腸/肝功能不佳或耐受性較差 的患者,是CDK4/6抑制劑中 的首選。
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來羅西利(GB491, Lerociclib)將開創HR+/HER2-晚期乳腺癌治療 的新格局。
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- HR+/HER2-是最常見 的晚期乳腺癌亞型,其治療已進入靶向治療時代,多部指南推薦CDK4/6抑制劑聯合治療作為初始內分泌治療失敗 的晚期乳腺癌首選方案。
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- 創新 的分子結構,獨特 的藥物代謝動力學╱藥物效應動力學（PK/PD）,使得來羅西利可連續口服給藥,無需治療假期,實現持續 的靶點抑制 和抗腫瘤作用 的同時,顯著減少了CDK4/6抑制劑常見 的不良反應如：嚴重 的骨髓抑制 和腹瀉等。
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- LEONARDA-1臨床研究顯示來羅西利+氟維司群治療較氟維司群單藥,顯著降低疾病進展及死亡風險,研究者評估風險比(HR)：451；盲態獨立中心閱片（BICR）評估：HR 0.353；研究者評估中位無進展生存期（mPFS）(月) 11.07比5.49；BICR評估mPFS(月) 11.93比5.75。且各預設亞組與總體療效保持一致。
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- LEONARDA-1臨床研究顯示來羅西利與其它已上市CDK4/6抑制劑相比,安全耐受性 的綜合優勢明顯；腹瀉發生率低7%且均為1/2級,3/4級骨髓抑制比例較低,中性粒細胞4級發生率僅5.1%。
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- LEONARDA-1入組難治患者（如肝轉移,原發耐藥,轉移部位 的俊4,晚期一線接受過化療等）比例高,來羅西利在難治患者中,大幅度提高了患者 的無進展生存期（PFS）,體現了卓越 的療效及安全耐受性優勢,充分驗證了來羅西利在臨床上 的差異化優勢。
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來羅西利(GB491, Lerociclib)一線治療晚期乳腺癌適應症III期臨床試驗完成患者入組,療效資料分析達到預設終點。
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本集團已經於2024 年2月28日正式向NMPA遞交來羅西利(GB491, Lerociclib)一線乳腺癌適應症 的NDA,於2024 年3月13日獲得正式受理。
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目前,嘉 和生物正在積極推進來羅西利(GB491, Lerociclib)商業化合作。來羅西利(GB491, Lerociclib)當地語系化生產技術轉移工作已經啟動。
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GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)——I/II期臨床試驗已經完成劑量爬坡,展現出富有前景 的療效 和良好 的安全性
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GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)是第一個與CD3低親 和力結合並保持Fc功能（ADCC 和CDC） 的T細胞接合器(T-cell Engager)。GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)通過體外測定 和體內模型顯著抑制rituximab耐藥癌細胞 的增長,T細胞啟動 的同時相較同類產品有較低 的細胞因數釋放。因此,GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)對於B細胞惡性腫瘤是一款非常有潛力 的雙特異性治療抗體。較其他CD3/CD20抑制劑具有顯著 的競爭優勢,GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)有望成為一種更好更安全 的T細胞接合器治療藥物。
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澳大利亞及中國已開設多個GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) I/II期 的臨床研究中心。在澳大利亞開展 的首次人體（FIH）臨床試驗在3mg劑量爬坡中獲得初步臨床概念認證（POC）資料,顯示了良好 的安全性 和藥代動力學特點以及臨床抗腫瘤活性。
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截止到2023 年10月,GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) I/II期臨床試驗已經完成劑量爬坡。展現出富有前景 的療效 和良好 的安全性：既往CD20/CD3(mosunetuzumab),CAR-T,CD3/CD19治療失敗 的患者也看到抗腫瘤活性。
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2023 年12月9日-12日第65屆美國血液學 年會(ASH)會上,本集團以壁報形式展現了由北京大學腫瘤醫院牽頭 的GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) I/II期研究 的初步臨床安全性 和有效性結果。
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- GB261,一種啟動Fc功能 和CD3親 和力調節 的CD20/CD3雙特異性抗體,在復發/難治性非霍奇金B-細胞淋巴瘤患者 的首次人體研究中顯示出具有高度優勢 的安全性/有效性平衡（壁報號：1719）
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- 截至2023 年6月17日,47例r/r B-NHL患者（彌漫性大B細胞淋巴瘤DLBCL:76.6%;濾泡性淋巴瘤FL:23.4%)被納入GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) 的固定劑量或升階梯給藥劑量,範圍從1mg到300mg。
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- 在劑量從3mg到100mg 的療效可評估 的患者(n=22)中。總緩解率(ORR)為73%(16/22),完全緩解率(CRR)為5%(10/22)。
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- 初步臨床資料顯示出更佳 的安全耐受性：在安全性可評估 的患者中(n=47)。僅8%(6/47) 的患者發生細胞因數釋放綜合征(CRS),且均為輕度 和一過性；100mg劑量級CRS發生率亦較低,為14.3%(2/14)。所有CRS均為1級(8.5%,4/47)或2級(4.3%,2/47),無3級CRS發生(Lee et al., ASTCT標準),未導致治療中斷,未使用托珠單抗進行治療。CRS 的中位持續時間為7小時。無免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)報告。
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- 藥代動力學(PK)：半衰期長,支持每三周給藥一次。GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) 的藥代動力學(PK)在測試 的劑量範圍內(1mg-100mg)呈線性特徵。有效半衰期大約為2-3周,支持每3-4周 的給藥方案。
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- 臨床試驗結果為顯示：在既往接受過多種方案治療失敗 的B-NHL患者中,GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)顯示出具有高度優勢 的安全性/有效性平衡。與其他CD20/CD3雙特異性抗體相比,GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) 的安全性非常優異,特別表現在CRS為輕度、一過性且發生率較低。GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)治療後,展示出較早、深入且持久 的有效性。此外,在其他CD20/CD3雙特異性抗體難治患者中觀察到GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體) 的臨床獲益,為GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)獨特 和高度差異化 的作用機制提供了臨床支援。
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目前,本公司正在積極推進GB261(CD20/CD3,雙特異性抗體)全球臨床開發╱商業化合作夥伴 的洽談。計畫2024 年達成合作簽約。
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GB263T(EGFR/cMET/cMET,三特異性抗體)——I/II期臨床試驗完成1,680mg劑量組爬坡,觀察到患者影像學緩解
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GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)是全球首個EGFR/cMET/cMET三特異性抗體,靶向EGFR 和cMET 的兩個不同表位,如此設計是為了增強其安全性 和有效性。 GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)具有高度差異化 的設計,表現出多種作用機制,可同時抑制原發性及繼發性EGFR突變及cMET信號通路。
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臨床前研究表明,與Amivantamab (JNJ-372)類似物相比,GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)有效地阻斷了EGFR 和c-MET 的配體誘導磷酸化,並顯示出對EGFR 和cMET信號通路更佳 的雙重抑制。同時,GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)有效誘導了EGFR 和cMET內吞,並顯著降低EGFR與cMET 的蛋白表達水準。GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)在數種不同 的腫瘤模型中 的腫瘤抑制出現顯著 的劑量依賴性,包括EGFR外顯子20插入、EGFR外顯子19缺失、C797S突變及各種cMET表達異常。在食蟹猴毒理研究中,經四周觀察後,並未觀察到任何顯著毒副反應,即使是在高劑量組。
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截至2023 年8月,GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體) I/II期臨床試驗已經完成1,680mg劑量組爬坡。並在1,260mg 和1,680mg劑量組觀察到患者影像學緩解。
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於2023 年12月1日,本集團在AACR期刊Molecular Cancer Therapeutics上發表了旗下新型EGFR/cMET/cMET三特異性抗體GB263T 的I/II期研究 的初步劑量爬坡結果：
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- 用於晚期EGFR突變(EGFRm)非小細胞肺癌(NSCLC)患者 的GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體) 的首次人體I/II期研究劑量爬坡結果（摘要編號C114）。
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- 迄今為止 的研究結果表明,GB263T (EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)具有良好 的安全性,並在治療劑量(1,260-1,680mg)顯示出富有前景 的療效。
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- 初步臨床資料展示安全耐受性良好,輸液不良反應(IRR)發生率為7%,明顯低於同類產品(66%),且程度輕,均為1/2級。未見MET靶點相關 的外周水腫毒性。
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- 截至2023 年7月5日,13位患者接受了治療：140mg (n=1)、420mg (n=1)、840mg (n=3)、 1,260mg (n=3)、1,680mg (n=5)。1,680mg劑量組 的患者入組正在進行中。所有患者既往都接受過第三代EGFR-TKI 和含鉑化療治療,既往接受系統治療 的中位元線數為3線（範圍1-7)。1例患者接受1,680mg GB263T(EFGR/cMET/cMET,三特異性抗體)後出現DLT（3級口腔黏膜炎,經對症治療後消退）。最常見 的治療相關不良事件(TRAEs)為皮疹(61.5%)、輸液相關反應(38.5%)、乏力(30.8%) 和肌痛(23.1%),均為輕度(1/2級）。只有1例患者發生≥3級TRAE（3級口腔黏膜炎）。未發生治療相關 的給藥終止。在10例可評估療效 的患者中,2例達到部分緩解(PR),4例達到疾病穩定(SD),4例SD患者中有3例觀察到腫瘤縮小。疾病控制率(DCR)為60%。治療劑量範圍(1,260-1,680mg) 的客觀有效率(ORR)為40%(2/5)。2例PR患者 和2例SD患者在資料截止時仍在接受治療。
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早研——專注開發具有FIC潛力 的靶點 和專案
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2023 年11月1日至5日,本公司在2023 年癌症免疫療法協會(SITC)第38屆 年會上以壁報形式公佈了以下兩項創新藥物分子 的研究資料。
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- GBD201(CCR8/CTLA-4,雙特異性抗體) (摘要編號：491)
GBD201是一款由本公司自主研發 的靶向CCR8/CTLA-4 的雙特異性抗體,該雙特異性抗體採用獨特 的分子設計以及功能上 的高度差異化,盡力降低CTLA-4抑制（如ipilimumab或tremelimumab）帶來 的嚴重 的免疫相關毒性。
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- 利用CCR8高特異性表達在腫瘤微環境T細胞(Treg) 的特性,GBD201高親 和力結合CCR8,驅動該雙抗分子高效地結合到腫瘤微環境Treg細胞,而CTLA-4 arm選用了一款partial blocker,只能部分阻斷CTLA-4 和CD80/CD86 的結合,而且GBD201顯示出CCR8表達依賴性 的結合 和阻斷CTLA-4,從而進一步降低CTLA-4功能抑制相關 的外周毒性。
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- GBD201由CCR8單抗 和CTLA-4 VHH納米抗體組成 的四價抗體,具有對稱結構。主要通過以下機制發揮抗腫瘤效果：1）GBD201靶向CCR8+CTLA4-4+ 雙陽 的細胞,通過增強ADCC功能殺傷腫瘤微環境中 的Tregs；2）GBD201阻斷Treg細胞上 的CCR8與CCL1結合,從而抑制Treg 的遷移；3）GBD201 的CTLA4具有特殊表位元,僅部分阻斷CTLA-4與其配體CD80/86 的結合,並且阻斷活性高度依賴細胞膜上CCR8 的表達,對於CTLA-4單陽 的細胞只有非常微弱 的信號阻斷作用,避免了外周阻斷CTLA-4而引起 的免疫相關毒性。
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- 在hCCR8/hCTLA-4 double KI小鼠中,GBD201在小鼠膀胱癌模型MB49 和結直腸癌模型MC38中顯著抑制腫瘤 的生長,抑制腫瘤 的效果 和Ipilimumab類似或略好於Ipilimumab,遠優於anti-CCR8單抗 的療效。在腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)中顯示GBD201顯著降低了Treg,而CD8+T細胞顯著增加。GBD201最重要 的差異化可能在於顯著提高 的安全性。在hCCR8/hCTLA-4小鼠中,Ipilimumab (20 mpk)聯合抗小鼠PD1抗體能誘導明顯 年P節炎症,而GBD201在同等摩爾劑量(23.3 mpk)或高出5倍摩爾劑量(116.7 mpk) 的給藥情況下聯合抗小鼠PD1抗體均未觀察到任何關節炎症。因此,GBD201在臨床前小鼠腫瘤模型中展現出優異 的抗腫瘤活性,並且在小鼠毒理模型中顯示出安全性至少比Ipilimumab提高了5倍,有潛力成為更有效更安全 的免疫檢查點抑制劑,在臨床聯用中能獲得更好 的治療效果 和耐受性。
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- GBD209(PD-1/CTLA-4/TIGIT,三特異性抗體) (摘要編號：492)
GBD209是第一款由本公司自主研發 的靶向這三個免疫檢查點 的三特異性抗體,通過同時阻斷T細胞上 的PD-1/CTLA-4/TIGIT抑制通路,更好地解除T效應細胞上 的免疫抑制,產生更優 的抗腫瘤協同效應。
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- GBD209擁有由VHH納米抗體組成 的六價對稱結構。GBD209通過以下機制發揮抗腫瘤效果：1)同時完全阻斷PD-1 和TIGIT信號通路,而對CTLA-4介導 的信號通路進行部分阻斷；2)GBD209高親 和力結合PD-1 和TIGIT,但結合CTLA-4高度依賴細胞膜上PD-1 的表達；3)誘導PD-1,TIGIT 和CTLA-4 的靶點內吞；4)納米抗體較小 的分子量具有更好 的組織穿透性。
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- 在人源化 的小鼠黑色素瘤A375模型中,GBD209顯示出優於PD1/CTLA-4雙抗 的抗腫瘤活性,也優於靶向抗PD1/CTLA4/TIGIT三個單抗聯用 的抗腫瘤活性。在小鼠毒理模型中,GBD209 的安全劑量比Ipilimumab至少提高了15倍以上。在小鼠關節炎毒理模型中,GBD209顯示出很好 的安全性。在hPD-1/hCTLA-4/hTIGIT三轉小鼠中,Ipilimumab (15mpk)聯合nivolumab誘導明顯 年P節炎症,並致60%小鼠死亡,而GBD209在高出5倍摩爾劑量(62.5 mpk)或15倍摩爾劑量(187.5 mpk) 的情況下只有少數動物出現非常輕微 年P節炎症,沒有小鼠死亡。該結果表明,GBD209比Ipilimumab 的安全性得到了顯著 的提高,有潛力成為低毒高效 的新一代免疫檢查點抑制劑,也可以進一步與其他療法（如ADC）聯用,可能顯著提升臨床療效。
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截至2023 年12月31日,早研團隊已完成5個臨床前候選化合物(PCC)分子開發,均為全球首創（FIC） 和同類最佳（BIC） 的雙/多特異性抗體專案；其中2個三特異性抗體分子 的摘要已被2024 年美國癌症研究協會 年會(AACR)接受發表；GB268（三特異性抗體）進入臨床前開發（IND enabling）階段。
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聚焦資源、優化推進、合作拓展
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聚焦資源、優化推進。本公司計畫 于未來十二個月內實現來羅西利(GB491, Lerociclib)用於與氟維司群聯用治療既往接受內分泌治療後疾病進展 的HR+/HER2－局部晚期或轉移性乳腺癌患者 的新藥上市許可獲批。本集團將積極尋求合作夥伴,將安全、有效且耐受性良好 的新型療法滿足中國及全球龐大 的乳腺癌患者 的治療需求。
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雙特異性及三特異性抗體候選藥物方面,基於GB261（CD20/CD3,雙特異性抗體）及GB263T（EGFR/cMET/cMET,三特異性抗體） 的臨床概念驗證資料,本集團將積極拓展臨床項目 的對外合作。
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財務摘要
- 於報告期內,全面虧損總額約為人民幣676.0百萬元,而截至2022 年12月31日止 年度則約為人民幣731.8百萬元。該減少主要由於開支減少。
- 於報告期內,研發開支約為人民幣564.3萬元,而截至2022 年12月31日止 年度則約為人民幣583.9百萬元。該減少主要由於員工福利開支減少。
- 截至2023 年12月底,結餘11.65億人民幣現金。
